Akta No 23 Tanggal 29 Januari 2007. Notaris: Ny. Wirati Kendarto, SH

Program
Konsultasi
Kesehatan Lansia

Assalamu'alaikum Wr Wb,..dokter Probo yang yang saya hormati. Saya agak bingung campur sedih, karena ibu saya sudah lansia sering sembelit. kerap kali 5 - 6 hari baru buang air besar, itu saja harus menggunakan obat pembuat buang air besar...


Kirim Pertanyaan

CEDERA KEPALA DAPAT MENURUNKAN FUNGSI KOGNITIF

CEDERA KEPALA DAPAT MENURUNKAN FUNGSI KOGNITIF

Menurunkan  fungsi memori, konsentrasi, kecepatan proses informasi dan eksekutif

 

Latar Belakang

Cedera kepala adalah penyebab utama kematian dan kecacatan pada individu kurang dari usia 45 tahun di negara industri (Bruns & Hauser, 2003). Setiap tahun diperkirakan 1,4 juta orang Amerika mengalami cedera kepala dan 80.000 sampai 90.000 menderita penurunan fungsi kognitif pada jangka panjang (Rutland-Brown et al., 2006). Studi klinis telah menunjukkan bahwa 10-15% dari individu dengan cedera kepala ringan memiliki keluhan kognitif. Pada cedera kepala sedang menunjukkan sekitar 50% dari individu mengalami kecacatan jangka panjang (Kraus et al., 2005). Cedera kepala merupakan beban ekonomi sangat besar pada sistem perawatan kesehatan AS dengan perkiraan sebesar 9-10 juta dolar dalam perawatan akut dan rehabilitasi tahunan. Biaya ini tidak termasuk kehilangan penghasilan, pelayanan sosial, dan biaya untuk anggota keluarga yang harus merawat korban cedera kepala. Cedera kepala juga merupakan krisis kesehatan global dengan perkiraan 2% dari populasi dunia menderita gejala kronis cedera otak, atau sekitar 120 juta individu (Ragnarsson, 2002).

Gangguan kognitif paling sering berupa gangguan memori dan konsentrasi, berkurangnya kecepatan proses informasi dan fungsi eksekutif. Sedikit diketahui tentang apa yang terjadi setelah fase akut. Pada penelitian muncul banyak simptom kognitif pada fase awal atau kemudian terjadi penyembuhan simptom kognitif (Millis et al., 2001).

Teknik imaging pada pasca cedera kepala, seperti magnetic resonance imaging (MRI) menunjukkan gambaran kerusakan ringan, berlawanan dengan terjadinya gangguan kognitif terutama berlangsung kronis (Das et al., 2012). Penggunaan istilah cedera otak fokal, sebaiknya dirubah dengan menggunakan istilah perubahan otak difus yang dapat menjelaskan terjadinya gangguan kognitif pasca cedera kepala. Dimana abnormalitas difus disebabkan neuroeksitatorik dan perubahan metabolit. Lebih lanjut terdapat hubungan antara atrofi otak pada MRI dan beberapa gangguan fungsi.

Perubahan persisten sangat penting pada pasca cedera kepala terutama pada fungsi kognitif. Cedera kepala pada otak menimbulkan satu respon kompleks melibatkan berbagai gejala dan konsekuensi jangka panjang. Cedera kepala bentuk apapun dapat menyebabkan perubahan kognitif, perilaku dan imunologi di kemudian hari, yang menyebabkan terjadinya underdiagnosis defisit neurologis jangka panjang terutama pada cedera kepala ringan (Das et al., 2012).

Meskipun cedera kepala ringan, masih dapat menyebabkan kerusakan infrastruktur ke otak dan cedera aksonal sekunder (Kraus et al., 2007) kemudian menunjukkan gejala seperti kognitif atau defisit intelektual dan perubahan perilaku dan kepribadian bahkan sampai enam bulan setelah cedera. Kebanyakan pasien menderita cedera otak ringan, gejala hilang dalam waktu enam bulan tetapi banyak pasien menderita karena tidak terdeteksi dan tidak mendapat cukup terapi. Bahkan dalam kondisi asimtomatik, terjadi neurodegenerasi terus berlangsung dan dapat menyebabkan spektrum penyakit dengan biaya besar bagi masyarakat (Griffin, 2011).

 

A. Gangguan kognitif persisten akibat cedera kepala

A.1. Mekanisme Cedera kepala

Setelah cedera mekanik pada otak, proses cedera berkembang dari waktu ke waktu dan meliputi (a) cedera primer yang disebabkan oleh memar langsung atau tidak langsung mengakibatkan pergeseran atau peregangan jaringan otak, subdural hematoma dan iskemia otak (b) cedera sekunder ditandai dengan cedera aksonal dan reaksi inflamasi, dan (c) regenerasi. Cedera sekunder, yaitu fase cedera nonmekanik, progresif dan berlangsung dari jam ke hari (McIntosh et al., 1996), secara signifikan berkontribusi terhadap gangguan neurologis (DeKosky et al., 1998). Cedera pembuluh darah otak pada blood brain barrier (BBB), memungkinkan masuknya sel-sel kekebalan tubuh dan merangsang reaksi inflamasi. Molekul peristiwa mengakibatkan apoptosis, peradangan, perubahan plastisitas dan regenerasi saraf. Kompleksitas reaksi inflamasi akut dan kronis yang dapat memperburuk perubahan patologi atau proses penyembuhan (Lucas et al., 2006; Werner & Engelhard, 2007 ).

 

Gambar 1. Mekanisme dan interaksi antara otak dan kekebalan sistemik setelah cedera otak traumatik. Melalui blood brain barrier (BBB), gangguan perifer memungkinkan infiltrasi sel imun ke otak. Interaksi otak dan organ kekebalan perifer dapat menyebabkan salah hyperinflammation atau penekanan kekebalan (Das et al, 2012).

 

Kerusakan multiorgan yang juga terjadi dapat menyebabkan peningkatan sitokin proinflamasi yang beredar sehingga berkontribusi pada patogenesis pasca cedera kepala (Utagawa et al., 2008). Dalam tinjauan pustaka ini dibahas mekanisme interaksi antara respon imun sistemik dan otak setelah pengobatan baru cedera kepala dan arus pendekatan untuk memerangi kerusakan akibat cedera kepala (Gambar 1, diatas).

A.2. Respon Sistem saraf Pusat pada cedera kepala

Blood brain barrier (BBB) melindungi otak dan mempertahankan homeostasis. Setelah cedera kepala, pelepasan besar neurotransmiter merangsang asam amino, terutama glutamat (Bramlett & Dietrich, 2004). Molekul-molekul ini berinteraksi dengan neuron dan astrosit dan menyebabkan peningkatan pemasukan Ca2+, Na+, dan K+ yang menimbulkan rangsangan berlebihan dari reseptor glutamat. Akibatnya, aktifasi proses katabolik sehingga terjadi kerusakan BBB (Werner & Engelhard, 2007). Sistem kinin, eksitotoksisitas, aktivasi eksitotoksisitas sistem kekebalan tubuh bawaan, aktivasi sistem kekebalan tubuh bawaan yang mengarah ke perekrutan neutrofil, perubahan mitokondria dan aktivasi mikroglia menyebabkan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) yang pada gilirannya memicu jalur utama dan menyebabkan kerusakan oksidatif, modifikasi di tight junctions dan aktivasi matriks metaloproteinase (MMP). Jadi ROS memainkan peran penting dalam mediasi perubahan disebabkan cedera kepala pada permeabilitas di BBB (Pun et al., 2009). Studi pada hewan terbaru menunjukkan bahwa kerusakan BBB melibatkan perubahan transkripsi dalam jaringan neurovaskular dan akhirnya mengalami proses neurodegenerasi (Shlosberg et al., 2010).

 

 

Gambar 2. Perubahan biologik pasca cedera menurut waktu

 

Proses neurokimiawi dan cara kematian sel  setelah cedera kepala (Agoston et al., 2009)

Tabel 1. Perubahan neurokimiawi dan cara kematian sel setelah cedera kepala menurut waktu

Waktu stl cedera

Pathological events

Cara kematian sel

1-3 jam

kerusakan BBB, deformitas jaringan otak, oedema dan iskemia

Perubahan ion homeostasis ion

6 jam

Rusak sel saraf, peregangan sel /akson

Mulai kematian sel

12 jam

Rupture

Kematian sel maksimum

1 minggu

Edema, vasopasme, inflamasi, stres oksidatif

Mulai kematian sel apoptotis

2 minggu

Edema, vasopasme, inflamasi, stres oksidatif

Apoptosis maksimum

1 bulan

Edema, vasopasme, inflamasi, stres oksidatif

Apoptosis

3 bulan

Mulai neurogenesis

Pertumbuhan neurit

6-12 bulan

-

Gejala neuropsikiatri

 

A.3. Perubahan kognitif persisten Pasca Cedera Kepala

Cedera kepala merupakan fenomena yang sangat bervariasi dan sangat kompleks. Setelah cedera primer akut, yang terjadi berupa memar fokal dan kerusakan struktural lebih difus, selanjutnya terdapat serangkaian respon sekunder luas, tidak terbatas pada eksitotoksisitas, iskemia, stres oksidatif, dan perubahan struktural serta kimiawi secara persisten (DeKosky et al., 1998). Secara tradisional, penelitian pemulihan fungsi setelah cedera kepala memiliki fokus mencegah atau memanipulasi peristiwa awal untuk mencegah disfungsi jangka panjang. Penghambat apoptosis, dan glutamat-induced excitotoxicity, atau mengurangi stres oksidatif untuk mengurangi hilangnya sel dengan hipotesis akan meningkatkan pemulihan (Jennings et al., 2008). Efek perbaikan saraf pada pengamatan laboratorium cedera kepala belum berhasil pada penerapan praktek klinis (Gualtieri, 1988; Tolias & Bullock, 2004). Sebaliknya, terapi yang digunakan selama fase rehabilitasi telah menunjukkan lebih menjanjikan dalam mengatasi kecacatan jangka panjang, meskipun tidak selalu menunjukkan tingkat yang sama sebagai obat pelindung saraf yang dirancang untuk menghambat apoptosis atau menghambat eksitotoksitas (Gualtieri, 1988; Rees et al., 2007).

Kegagalan penerapan strategi pencegahan tingkat eksperimental pada keberhasilan klinis telah menimbulkan pertanyaan tentang perubahan yang terjadi setelah cedera kepala sangat penting untuk hasil jangka panjang. Penelitian pada hewan (Bramlett & Dietrich, 2002; Lifshitz et al., 2007) dan pencitraan tomografi emisi positron (PET) pada manusia (Donnemiller et al., 2000) menunjukkan bahwa selain kerusakan nyata (seperti, lesi kortikal dan atropi hipokampus), terdapat daerah disfungsi kronis yang sebelumnya tidak kenali, terutama di striatum dan talamus, yang merupakan daerah yang dikenal memiliki peran penting dalam kognitif, motorik, dan pengolahan emosional (Vertes, 2006).

A.3.1. Sistem Dopaminergik

Dopamin (DA) mewakili suatu sistem sinyal yang unik dalam sistem saraf pusat (SSP) karena perannya baik sebagai neurotransmiter dan neuromodulator. Selanjutnya, reseptor DA yang banyak pada daerah otak yang kemudian mengalami kerusakan setelah cedera kepala, seperti korteks frontal dan striatum, yang penting untuk fungsi kognitif (McDonald et al., 2002; Chudasama & Robbins, 2006). Sedangkan hipokampus, yang penting untuk fungsi kognitif tidak mempunyai ekspresi langsung pada reseptor DA, tetapi tergantung pada aktivitas DA untuk memodulasi fungsi (O'Carroll et al, 2006; Granado et al, 2008).

 

A.3.2. Anatomi fungsi dopaminergik pada gangguan kognitif persisten

            Gangguan kognitif yang dialami oleh pasien cedera kepala dapat terjadi segera setelah cedera awal atau berkembang selama bulan-bulan, bahkan setelah beberapa tahun. Terlepas dari gejala yang muncul, banyak dengan perubahan persisten dalam kognisi untuk selama hidup mereka (Millis et al., 2001). Defisit kognitif persisten dapat dikategorikan ke dalam salah satu dari tiga domain umum: atensi dan kecepatan pemrosesan memori, dan fungsi eksekutif (Stuss et al, 1989; Binder, 1997; McMillan, 1997). Kesulitan memori yang paling sering dilaporkan dan paling sulit bagi pasien (Binder, 1987). Kerusakan sering terjadi difus dan berbagai gangguan kognitif pasca cedera kepala, menyebabkan sulit untuk melokalisasi gangguan tunggal dalam fungsi kognitif. Defisit pesisten yang dialami oleh pasien cedera kepala dapat disebabkan karena spektrum yang luas dari disfungsi sistem saraf yang berbeda. Namun, tidak menghalangi kemungkinan memanfaatkan strategi terapi yang ditargetkan untuk pemulihan perbaikan kognitif setelah cedera kepala.

Dopamin merupakan sistem sangat penting untuk proses belajar dalam konteks ini karena diketahui memiliki pola penting dalam proses fisiologi terhadap kognisi dan dalam berbagai sistem lain yang juga dipengaruhi oleh cedera kepala, termasuk hipokampus, striatum, dan korteks frontal (Bales, 2009).

A.3.3. Efek kognitif dopamin pasca cedera kepala

Proses sistem saraf pusat setelah cedera dan hubungan langsung jalur dopaminergik yang penting untuk fungsi kognitif. Cedera kepala dapat memiliki efek luas pada anatomi dan fungsi otak dalam daerah dopaminergik (DAergik). Apa yang tidak digambarkan dalam gambar 3 adalah efek tidak langsung cedera kepala pada sinyal DA, termasuk gangguan glutamatergik proyeksi kortiko-striatal dan output gamma-aminobutyric acid (GABA)ergik pada striatum. Jalur ascending DAergik dalam SSP dapat dibagi dalam dua sistem dominan: (1) jalur nigrostriatal (substantia nigra/SN menginervasi striatum), dan (2) jalur mesokortikolimbik [daerah tegmental ventral (VTA) memproyeksikan ke korteks prefrontal (PFC), hipokampus, amigdala, dan nucleus accumbens (NAcc)], seperti pada gambar 4. dibawah (Alexander & Crutcher, 1990).

 

Gambar 3. Skema kerusakan pada cedera kepala mempengaruhi sistem DA, menunjukkan gangguan tersebar luas di struktur DA. Daerah yang terlibat dalam kedua naik dan turun jalur sinyal dopaminergik rusak setelah cedera kepala. Kerusakan pada sistem neurotransmiter lain dan struktur otak tidak terlibat langsung dalam jalur sinyal dopaminergik (Bales et al., 2009).

 

 

 

Gambar 4. Jalur mesokorticolimbik dan nigrostriatal

 

Proyeksi dari jalur mesokortikolimbik diyakini terlibat dalam konsolidasi modulasi memori (Coccurello et al., 2000), dan motivasi (Baldo & Kelley, 2007). Perubahan dalam pengeluaran DA di sistem mesokortikolimbik juga berhubungan dengan gangguan neurobehaviour, stres, dan kecanduan (Sonuga-Barke, 2005).

Sistem nigrostriatal ini telah terbukti menjadi penting untuk perilaku termasuk pengolahan reward (Wickens et al., 2007) dan proses belajar dan memori spasial (Mura & Feldon, 2003).

 

Gambar 5. Jalur Mesolimbokortikal dan Mesostriatal pada dopamin pathway

Striatum, meliputi nucleus accumbens (Nacc) dan berakhir sebagai putamen, merupakan jaringan anatomi mendukung fungsi pada korteks prefrontal dorsolateral (DLPFC), yang menerima input dari berbagai daerah otak lainnya termasuk hipokampus dan korteks limbik. DLPFC mempunyai proyeksi pada striatum dan terdapat jalur timbal balik kembali ke DLPFC melalui talamus (Middleton & Strick, 2000). Karena hubungan kompleks dengan struktur sekitarnya kortikal dan subkortikal melalui proyeksi dopaminergik, striatum adalah di lokasi utama untuk mengatur kognisi manusia (Bales et al., 2009). Studi Crosson, 2003 menunjukkan striatum dan DLPFC adalah penting untuk fungsi eksekutif dan working memory (WM). Percobaan lesi striatum menunjukkan bahwa bagian ekor, memainkan peran dalam kognisi. Kerusakan bagian ekor menghasilkan defisit yang menyerupai kerusakan target proyeksi sesuai PFC (Divac et al., 1967). Aktifitas metabolisme dalam striatum juga telah dikaitkan dengan perubahan spesifik dalam working memory (Levy et al., 1997).

Studi klinis menunjukkan striatum dan PFC secara fungsional penting untuk berbagai fungsi kognitif, dan perubahan sinyal DA menjadi penyebab disfungsi kognitif dalam berbagai penyakit. Pada cedera kepala, baik striatum dan PFC rentan terhadap kerusakan. Efek cedera pada striatum berupa degenerasi aksonal (Ding et al., 2001), iskemia (Dietrich et al., 1994) dan hilangnya sel saraf (Dunn-Meynell & Levin, 1997). Efek pada PFC berupa turunnya metabolisme glukosa (Fontaine et al., 1999), perubahan aliran darah lobus frontal selama proses memori (Ricker et al., 2001), dan penurunan aktifitas dengan fungsi memori (Sanchez-Carrion et al., 2008).

Selanjutnya, model eksperimental cedera kepala menunjukkan efek nyata pada berkurangnya neuron daerah CA2 dan CA3 hipokampus (Smith et al., 1994). Sementara hipokampus memiliki proyeksi glutamatergik ke striatum, yang merupakan bagian penting untuk aktivitas GABAergik neuron. Neuron striatum juga menerima input dopaminergik dari VTA dan SN (Pennartz & Kitai, 1991). Selanjutnya, reseptor DA di hipokampus menerima proyeksi dari SN dan memfasilitasi pemeliharaan long term potentiation  (LTP), yang diduga menjadi dasar fisiologis untuk pembentukan dan konsolidasi memori (Li et al, 2003; Lemon & Manahan-Vaughan, 2006).

 

Gambar 6. Anatomi hipokampus, terdiri dari bagian CA1, CA2, CA3, CA4

 

Arcienegas & Beresford, 2001 menemukan hubungan letak lesi pada cedera kepala dan gangguan kognitif yang terjadi. Seperti pada gambar 7, cedera pada daerah DLPFC menimbulkan gangguan eksekutif, anterior temporal korteks menimbulkan gangguan memori, daerah hipokampus menimbulkan gangguan memori deklaratif, bagian ventral batang otak menimbulkan gangguan arousal.

 

Gambar 7. Hubungan letak lesi terhadap gangguan kognitif (Arcienegas & Beresford, 2001)

A.3.4. Gangguan atensi, kecepatan pemrosesan, working memory, dan fungsi eksekutif pasca cedera kepala

Pasca cedera kepala, penderita sering menunjukkan kebingungan serta ketidakmampuan untuk berkonsentrasi. Terdapat kesulitan melakukan lebih dari satu tugas pada satu waktu, dan memerlukan waktu lebih lama untuk menyelesaikan tugas (Draper & Ponsford, 2008). Terutama pada tugas yang kompleks, dalam bentuk pengelolaan atensi. Pasien cedera kepala secara konsisten menunjukkan gangguan pada proses kecepatan, termasuk tugas modalitas simbol digit dan digit simbol coding. Pengolahan atensi merupakan fungsi kognitif diyakini terdistribusi secara luas yang melibatkan kortikal dan jalur subkortikal termasuk input dan striatal dan aktivasi reticular talamus. Secara umum fungsi DA memainkan peran penting dalam kemampuan untuk memusatkan perhatian (Brennan & Arnsten, 2008).

Gangguan pengolahan atensi sulit untuk melokalisasi lesi mengingat ada beberapa modalitas fungsi atensi, termasuk pendengaran, sentuhan, dan perhatian visual (Arciniegas et al., 2000; Adair & Barrett, 2008). Lebih lanjut atensi lebih mengacu pada bererapa proses kognitif yang berbeda, disadarai dan tidak disadari dan melibatkan beberapa sistem otak termasuk korteks parietal, ganglia basalis, PFC, dan korteks cingulate anterior (Raz, 2004). Sebaliknya, anatomi fungsi memori relatif lebih baik dipahami dengan peristiwa pengolahan memori tertentu (misalnya,  pembentukan, konsolidasi memori) yang jelaskan ke daerah otak (Izquierdo et al., 1997). Secara khusus, kerusakan pada hipokampus berhubungan dengan defisit dalam pengelolaan memori spasial dan temporal (Buckley, 2005). Pada cedera kepala diketahui bahwa hipokampus adalah sangat peka terhadap apoptosis akut dan eksitotoksisitas (Dietrich et al., 1994; Smith et al., 1994). Lyeth et al., 1990, menunjukkan gangguan memori spasial tanpa kerusakan saraf nyata dalam hipokampus. Selanjutnya, strategi untuk mengurangi hilangnya sel saraf di hipokampus menggunakan antagonis reseptor asam N-metil-D-aspartat (NMDA) dan inhibitor apoptosis tidak selalu menunjukkan perbaikan (Tolias & Bullock, 2004).

Setelah cedera kepala terjadi disfungsi long term potentiation (LTP) hipokampus (Sanders et al., 2000). Alasan penurunan ini tidak sepenuhnya jelas. Falo et al. (2008) kemungkinan karena perubahan dalam komposisi sinaptik dan disfungsi dalam proses molekul normal yang mempengaruhi plastisitas sinaptik dalam hipokampus, termasuk disfungsi protein. Blokade reseptor D1/D5 di hipokampus akan menghilangkan LTP akhir dan dapat mempengaruhi awal LTP, menunjukkan bahwa plastisitas sinaptik dalam hipokampus tergantung pada interaksi sinergis antara glutamat dan DA (Granado et al., 2008). Hal ini menimbulkan pertanyaan tentang struktur dan kejadian lain, selain berkurangnya neuron hipokampus, yang menjadi relevan dengan fungsi memori setelah cedera kepala.

 

Gambar 8. Hubungan korteks prefontal dengan jalur kortikostriatal dopaminergik

 

DA prefrontal cortex (PFC) dan corticostriatal miliki suatu sistem sinyal, selain di hipokampus, yang penting untuk pembentukan memori. Aspek memori umumnya ditugaskan pada PFC untuk working memory (WM). WM umumnya merupakan proses kognitif yang menyediakan kapasitas untuk mempertahankan dan memanipulasi jumlah terbatas informasi selama periode singkat waktu (Baddeley, 1992). WM menggabungkan beberapa aspek pada atensi, yang rentan terhadap gangguan setelah cedera kepala (McDowell et al., 1997). Studi pasien pasca cedera kepala berat satu tahun setelah pengobatan secara konsisten menemukan gangguan signifikan pada Auditory paced Serial Aditional Test, tugas yang menuntut working memory (Levin, 1990). Gangguan WM sangat penting karena peran dalam fungsi intelektual secara keseluruhan (Smith et al., 1996). Proses WM, sebagai proses encoding untuk memori jangka panjang (Johnson, 1992). WM juga penting untuk berbagai keterampilan kognitif, seperti pemecahan masalah, perencanaan, dan mendengarkan aktif (Jonides, 1995). Individu dengan defisit WM signifikan memiliki kesulitan besar dalam perekaman dari perubahan lingkungan dan menjaga perilaku (Smith et al., 1996). Working memory merupakan komponen utama dan penting dari semua aspek kognisi, dan penurunan domain kognitif ini dapat sangat mengganggu fungsi sehari-hari.

Cedera kepala juga menyebabkan penurunan kontrol eksekutif atau fungsi eksekutif, yang merupakan aspek penting dari kognisi (McDonald et al., 2002). Walaupun individu dan dokter sering melaporkan atau menekankan ''memori'' sebagai perhatian utama fungsional, disfungsi kontrol eksekutif sebenarnya aspek kognitif yang paling berpengaruh setelah cedera otak (Millis et al., 2001). Gangguan dalam kontrol eksekutif bisa kompromi aspek lain dari kognisi, seperti memori untuk informasi verbal (Tremont et al, 2000) dan informasi visual (Ricker et al., 2001).

 

B. Neurotranmiter Dopamin

B.1 Dopamin sebagai gatekeeper kognitif

Neuron Dopaminergik muncul dari ventral tegmen area (VTA) dan SN serta memberi impuls pada striatum, korteks, sistem limbik, dan hipotalamus (Graybiel, 1990). DA mempengaruhi pada sejumlah fungsi fisiologis termasuk sekresi hormon, kontrol gerakan, motivasi, emosi, dan pengolahan kognitif (Floresco & Magyar, 2006). Efek unik DA di setiap situs terminal dimediasi oleh reseptor membran pada domain tujuh besar transmembran (7tm) reseptor G-protein coupled. Aktivasi reseptor DA menyebabkan perubahan pada second messenger intraseluler baik melalui pembentukan atau penghambatan. Telah diidentifikasi lima reseptor DA berbeda yang dibagi dua kelompok berdasarkan sifat struktural dan farmakologis mereka, kelompok reseptor D1 dan D2 (Zhou et al., 1990).

Selain keseluruhan reseptor dopamin pada bagian otak yang berbeda dari, efek DA diatur melalui kontrol yang kompleks pada pelepasan, re-uptake, dan metabolisme. Perubahan dopamin pada daerah otak, termasuk perubahan pada DA transporter (DAT) dan tyrosine hydroxylase (TH), akan mengubah konsentrasi dopamin ekstraseluler dan efek fisiologis tanpa mempengaruhi respon reseptor secara langsung dapat dilihat pada gambar 9. dibawah.

 

Gambar 9. Sistem dopaminergik (Schaztberg, 2000)

 

B.2. Pelepasan, metabolisme, dan transporter Dopamin,

DA disintesis pertama hidroksilasi asam amino L-tirosin untuk 3,4-dihidroksi-L-fenilalanin melalui enzim TH dan kemudian dekarboksilasi oleh dekarboksilase asam L-amino ke DA. DA dapat aktif baik oleh reuptake melalui DAT dan pemecahan enzimatik berikutnya oleh catechol-O-metil transferase dan monoamine oxidase atau dikemas dalam vesikel untuk digunakan kembali (untuk penjelasan lebih lanjut dari sistem ini dan peran mereka dapat bermain dalam cedera cedera kepala. DAT sangat penting untuk regulasi DA presinaps, dan perbedaan dalam ekspresi DAT karena polimorfisme genetik telah terlibat dalam sejumlah penyakit (Thapar et al., 2005; Swanson et al., 2007).

            DAT merupakan transporter membran plasma Na+ / Cl- dependent merupakan neurotransmiter dengan kedua amino dan karboksil termini terletak di sisi intraselular membran (Hersch et al., 1997). DAT mengakhiri aksi pelepasan vesikular dopamin di sinaps melalui re-uptake dopamin ekstraseluler (Torres et al., 2003) dan bertindak sebagai transporter adalah DA dalam kondisi basal (Borland & Michael, 2004). Distribusi DAT regional ditemukan di daerah otak dengan membentuk sirkuit dopaminergik termasuk jalur mesostriatal, mesolimbic, dan mesokortikal (Ciliax, 1999). Berkurangnya DAT, menyebabkan berkurangnya DA sinaps berefek menurunkan pada jumlah DA dalam sel. Hal ini dibuktikan dengan gangguan berat pada kognitif, motorik, dan hiperaktivitas (Perona et al., 2008).

Sistem messenger kedua, protein kinase C (PKC), mempengaruhi aktivitas transporter (Huff et al., 1997). Aktivasi PKC melalui substrat dan mengikat inhibitor untuk mengatur DAT dengan mengubah distribusi selular, khusus dengan mengubah tingkat membran terikat DAT (Daniels & Amara, 1999). Selain itu, DA itu sendiri dapat mengatur DAT melalui interaksi dengan transporter atau autoreceptors pra-sinaptik (Williams & Galli, 2006). DAT menjadi target beberapa'' DAT-blocker'' termasuk amfetamin dan methylphenidate (MPD). Bahan kimia ini menghambat aksi dari DAT. Sebaliknya, amfetamin akan memicu aliran sinyal melibatkan PKC atau mitogen-activated protein kinase (MAPK) yang mengarah ke internalisasi molekul DAT, yang biasanya diekspresikan pada permukaan neuron (Kahlig et al., 2004).

 

 

Gambar 10. Jalur dopaminergik (Netter, 2012)

 

 

Gambar 11. Pelepasan domamin pada striatum (Netter, 2012)

           

B.3. Reseptor Dopamin kelompok D1

            Kelompok reseptor dopamin - D1mencakup reseptor D1 dan D5. Pada cedera kepala, akan fokus pada reseptor D1 karena reseptor D5 kurang dipelajari pada cedera kepala. Distribusi reseptor D1 berbeda pada area otak. Pada korteks frontal, reseptor D1 terdapat pada dendrit pasca-sinaptik neuron piramidal baik dan non-piramidal. Lokalisasi struktur serupa reseptor D1 dapat dilihat di hipokampus dan korteks limbik (Monsma et al., 1990; Zhou et al., 1990). Pada striatum, reseptor D1 terdapat pada ujung dendritik non-sinaptik menunjukkan aktivitas DA striatum adalah unik dibandingkan pada struktur kortikal (Caille et al, 1996). Aktivasi reseptor D1 klasik terkait dengan stimulasi adenilat siklase (AC) dan aktivasi berikutnya adenosin monofosfat intraseluler (cAMP). Namun, reseptor D1 dapat mengaktifkan hidrolisis phosphoinositide (Undie et al., 1994) dan menghambat pelepasan asam arakidonat (Schinelli et al., 1994). Bervariasi mekanisme sinyal reseptor ini menunjukkan berbagai efek yang D1 agonis atau antagonis dapat memiliki dalam SSP. Aktivasi hidrolisis phosphoinositide diketahui mempengaruhi perubahan intraseluler, pertumbuhan, diferensiasi, dan kelangsungan hidup sel (Liu et al, 2008). Pelepasan asam arakidonat penting untuk sinyal inflamasi dan fungsi saraf seperti LTP dan plastisitas sinaptik (Tassoni et al., 2008). Sementara kedua fungsi reseptor D1 ini sebagai penting pada fungsi dopaminergik dan memiliki potensi terhadap DA akibat cedera kepala, reseptor D1 dimediasi kontrol melalui sinyal cAMP yang mungkin sebagai fungsi paling penting terhadap kognisi. Manipulasi tingkat cAMP dapat mempengaruhi respon cAMP elemen yang mengikat (CREB) baik melalui MAPK tergantung dan MAPK jalur independen (Waltereit & Weller, 2003). Neuron yang mengandung DA, ada sinyal molekul intraseluler, DA dan cAMP-diatur phosphoprotein mKDa 32 (DARPP-32), yang dikenal untuk menengahi sejumlah peristiwa penting sinyal seluler dan erat terlibat dalam sinyal cAMP (Hemmings & Greengard, 1986; Greengard et al., 1999).

 

Gambar 12. Distribusi reseptor dopaminergik

 

Gangguan reseptor D1 akan menunjukkan defisit belajar spasial (El-Ghundi et al., 1999), dan reseptor D1 menunjukkan gangguan luas dalam inisiasi kegiatan belajar tugas (Smith et al., 1998). Namun, reseptor yang terganggu dibandingkan tidak terganggu mungkin sudut pandang sederhana dari DA interaksi pada reseptor D1. Williams & Castner (2006) menggambarkan hubungan matematis antara kontrol dopaminergik dan hubungannya dengan terjadinya disfungsi. Menunjukkan reseptor D1 mempengaruhi fungsi PFC, seringkali tergantung pada konsentrasi dan urutan waktu pengeluaran DA. Sinyal DA dan regulasi kalsium menggambarkan paradigma di mana terdapat perbedaan dalam kinetika CREB fosforilasi yang tergantung pada panjang inkubasi dengan agonis D1 (Liu & Graybiel, 1998). Ruskin & Marshall (1997) telah menunjukkan bahwa reseptor D1 induksi dimediasi Fos dalam neuron striatal tergantung pada aktivasi D2. Goldman-Rakic (1995) menjelaskan setidaknya tiga mekanisme seluler yang mungkin untuk kontrol dopaminergik dari WM dalam PFC, (1) kontrol sinaptik langsung pada aktivitas neuron piramidal, (2) interaksi nonsinaptik dengan reseptor DA terletak di punggung distal PFC neuron piramidal, atau (3) modulasi langsung melalui interneuron GABAergic. Frey et al. (1991) telah menunjukkan bahwa blokade reseptor D1 di hipokampus merusak pemeliharaan LTP akhir pada hipokampus, yang menyebabkan disfungsi DA dapat merusak memori. Perubahan LTP hipokampus terkait dengan perubahan reseptor D1 berkontribusi terhadap berkurangnya memori spasial (Granado et al, 2008).

            Defisit WM diyakini dimediasi reseptor-D1 karena pengobatan agonis D1 telah terbukti dapat mengurangi gangguan WM (Castner & Goldmanakic, 2004), sebagai serta dalam kondisi lain ditandai dengan hilangnya dopamin prefrontal, seperti stres kronis (Mizoguchi et al., 2000). Penggunaan D1 agonis telah ditunjukkan untuk memfasilitasi LTP hipokampus (Otmakhova & Lisman, 1996).

B.4. Kelompok Reseptor Dopamin-D2

            Kelompok reseptor D2- terdiri dari reseptor D2, D3, dan D4. Fokus pada reseptor D2, karena reseptor D3 dan D4 kurang dipelajari di cedera kepala. Reseptor D2 berbeda dari D1 dalam bahwa mereka berhubungan dengan aktivasi reseptor dan terminal presinaptik dengan fungsi auto-reseptor dan menunjukkan ekspresi yang jauh lebih besar di striatum dibandingkan dengan daerah otak lainnya. Namun, seperti D1, ekspresi reseptor D2 di striatum dan korteks frontal adalah kepentingan tertentu dalam penelitian kognitif. Menariknya, dalam striatum, lokalisasi pra dan pasca-sinaptik dari reseptor D2 menjaga jarak lebih dekat dengan sinapsis yang sebenarnya dibandingkan dengan lokasi lebih menyebar reseptor D1 dendrit.

            Aktifasi reseptor D2 yang lebih kompleks daripada aktifasi D1. Reseptor D2 dapat bertindak melalui penghambatan G-protein yang menyebabkan penghambatan AC dan cAMP (Weiss et al., 1985) atau independen pada jalur cAMP (Memo et al., 1986). Reseptor D2 juga telah terbukti dapat menghambat phosphoinositide 2+ hidrolisis dan selanjutnya mobilisasi Ca2+ (Picetti et al., 1997). Reseptor D2 telah ditunjukkan untuk membentuk heterodimer dengan reseptor adenosin A2A dan glutamat metabotropic-5 (Mglut-5) reseptor (Ferre et al., 2003). A2A dan Mglut-5 heterodimer pada penelitian cedera kepala berperan dalam LTP striatum dan long-term potentiation (LTD) dan plastisitas koneksi striatum (Ferre et al., 2002; Fuxe et al., 2003). Identifikasi sistem heterodimer dalam striatum menunjukkan bahwa D1 dan D2 memiliki kontrol terhadap CREB sinyal dalam neuron striatal. Selanjutnya, mereka memodulasi LTP dan LTD glutamatergic (Calabresi et al, 2007).

 

 

 

C. Penelitian dopamin pada cedera kepala : regulasi, signaling, dan plastisitas

            Terdapat pertanyaan dalam penelitian cedera kepala untuk mengeksplorasi sepenuhnya dan konsekuensi dari disfungsi dopaminergik setelah cedera kepala. Apakah perubahan pada DAT dan tingkat protein TH akibat cedera dan kerusakan biokimia yang sedang berlangsung atau yang mereka respon terhadap perubahan awal dalam kadar DA di korteks dan lapisan subkortikal. Selain itu, meskipun tidak ada kerusakan sel terbuka telah diidentifikasi dalam jalur dopaminergik nigrostriatal dan mesokortikal, tetap ada kemungkinan gangguan aksonal dan perubahan biokimia. Terdapat perubahan pada stres oksidatif berhubungan dengan sinyal DA dalam SN yang terjadi sebelum hilangnya sel yang signifikan. Cedera kepala secara konsisten menghasilkan kerusakan eksitotoksik luas dan peningkatan jumlah stres oksidatif di sejumlah daerah otak yang berbeda (Rao et al., 1999).

Dopamin dikenal memiliki sifat eksitotoksik (Olney et al, 1990), dan serabut dopaminergik telah ditunjukkan untuk memodulasi eksitotoksik glutamatergic striatum (Filloux & Wamsley, 1991). Kenaikan awal DA diamati pasca cedera kepala mungkin gangguan eksitotoksik dan kerusakan oksidatif fungsi seluler dopaminergik yang mengarah ke perubahan kinetika DA dan penurunan peningkatan pelepasan DA selanjutnta. Perubahan yang diamati dalam ekspresi DAT di cedera kepala, DAT diatur oleh sejumlah faktor genetik dan variasi menunjukkan aktivitas dan ekspresi dengan usia dan jenis kelamin. Perubahan dalam ekspresi DAT dapat mengubah kinetika pelepasan DA (Zhuang et al., 2001), seperti dapat perubahan DAT pada selular (Pristupa et al., 1998). Mengingat sejumlah reseptor terapi saat agonis DA bertindak melalui mekanisme dengan perantara DAT, perlu pemahaman peran DAT di cedera kepala memberikan keberhasilan terapi DA.

          Selain perubahan biokimia dalam sinyal DA setelah cedera kepala, masih ada kemungkinan terjadinya perubahan struktural. Cedera kepala diketahui menyebabkan kerusakan difus pada white matter dan gangguan aksonal di seluruh SSP (Smith et al., 2003). Peningkatan TH baik di PFC dan striatum dapat sebagai gambaran pertumbuhan kembali serabut dopaminergik sebagai akibat dari patologi DA sinaps atau aksonal yang terjadi akut pasca cedera kepala. Pertumbuhan kembali atau akson catecholaminergic telah dibuktikan dalam eksperimen diinduksi lesi neuron (Fritschy & Grzanna, 1992). Terjadinya pertumbuhan kembali spontan serat dopaminergik setelah denervasi nigrostriatal parsial (Onn et al., 1986) dan peningkatan jangka panjang dalam jumlah TH pada striatum terjadi setelah injeksi 6-hydroxydopamine di SN pars compacta (Blanchard et al, 1995). Dengan demikian ekspresi cedera kepala diinduksi TH dalam sistem nigrostriatal mungkin berbagi mekanisme yang sama. Namun, penelitian lebih lanjut mengevaluasi DA sebagai umpan balik, aktivitas TH, DOPAC/DA dan DA/TH dalam sistem nigrostriatal setelah cedera kepala dipertimbangkan sebagai mekanisme kompensasi.

 

Gambar 13. Sistem dopaminergik pada otak dan beberapa proses regulasi pada neurotranmisi dopamin (Schatzberg & Nemeroff, 2004)

         

Striatum merupakan wilayah heterogen dan profil beragam kinetika DA telah dilaporkan dalam berbagai bidang dorsal (putamen) dan ventral (NAcc) striatum (Bergstrom et al., 2001). Perbedaan juga mungkin ada kerusakan pada inti NAcc dibandingkan shell. Kerusakan subregion juga bisa berbeda-beda mempengaruhi fungsi PFC yang diberikan koneksi kortikal regional spesifik yang ada dalam anatomi basal ganglia (Grahn et al., 2009). Banyak penelitian telah mengidentifikasi perubahan dalam PFC terkait dengan cedera kepala, diperlukan studi untuk mengevaluasi neurotransmisi DA di beberapa daerah DA diluar daerah putamen, serta subregional pada daerah putamen untuk mengkarakterisasi sepenuhnya efek cedera pada struktur heterogen. Disfungsi dopaminergik setelah cedera kapala mungkin tidak terbatas pada pelepasan neurotransmiter, konsentrasi, dan metabolisme. Penelitian awal dalam kelompok kami menunjukkan bahwa cedera kepala dapat menyebabkan perubahan dalam DARPP-32 fosforilasi mengubah sejumlah penting intraseluler molekul sinyal (Bales et al., 2009).

 

D. Terapi Amantadin

Struktur amantadin, merupakan senyawa organik 1-adamantylamine atau 1-aminoadamantane, berarti itu terdiri dari tulang punggung adamantane yang memiliki gugus amino diganti pada salah satu dari empat posisi methyne.

 

Gambar 14. Struktur molekul amantadin (adamantan-1-amine)

Terapi dopaminergik pasca cedera kepala pada kajian ini akan membahas penelitian klinis dan eksperimental, untuk menjelaskan pentingnya DA untuk fungsi kognitif/disfungsi setelah cedera kepala serta memperhatikan daerah lesi. Farmakoterapi dengan target dopamin (DA) secara konsisten menunjukkan manfaat dalam perhatian, hasil perilaku, fungsi eksekutif, dan memori (Bales et al., 2009).

Penurunan fungsi kognitif yang terjadi persisten pada cedera kepala. Evaluasi terapi penurunan fungsi kognitif menjadi lebih sulit karena kompleksitas cedera dan berbagai variasi gejala pada pasien cedera kepala. Masih belum jelas aspek patologi cedera kepala menjadi tujuan pada terapi DA dan kapan waktu terapi yang paling menguntungkan bagi pasien.

Amantadine hydrochloride adalah salah satu obat yang paling sering diresepkan untuk pasien dengan gangguan kesadaran berkepanjangan setelah cedera kepala. Studi awal menunjukkan bahwa amantadine dapat membantu pemulihan fungsional. Mekanisme aksi amantadin tidak jelas, meskipun amantadin sebagai antagonis N-metil-D-aspartat (NMDA) dan tidak langsung dopamin agonis. Hasil dari dua percobaan acak yang melibatkan pasien dengan gangguan kesadaran pada cedera kepala menyimpulkan bahwa amantadin efektif.

Pada tahun 1998, sebuah konsorsium pusat rehabilitasi cedera otak melakukan studi observasional yang dirancang untuk menetapkan tingkat pemulihan spontan dari kondisi vegetatif dan kesadaran minimal dan memberikan dasar untuk percobaan klinis multicenter. Sebuah analisis regresi ganda pada efek kognisi-meningkatkan obat pada 16 minggu setelah cedera pada nilai pada Disability Rating Scale (DRS), sebagai ukuran hasil fungsional spesifik untuk cedera kepala, menunjukkan skor lebih baik pada 16 minggu setelah cedera pada pasien yang menerima amantadin dibandingkan pada mereka yang tidak (Giacino et al, 2012).

 

D.1. Studi Klinis Amantadin pada Gangguan kognitif Pasca Cedera Kepala

Patofisiologi cedera kepala telah dihipotesiskan untuk melibatkan kaskade biokimia yang kompleks menyebabkan disregulasi ion dan neurotransmiter, serta peningkatan gangguan inflamasi pada mediator dan produksi radikal bebas. Pelepasan dan penyerapan neurotransmiter telah dianggap sebagai sumber kemungkinan gejala sisa neurokognitif pasca cedera kepala. Bagi individu yang telah menderita cedera kepala ringan, atau gegar otak, gangguan ini secara klinis terwujud dalam berbagai gejala termasuk gangguan fisik, kognitif, emosional, atau tidur (Reddy et al., 2012).

Dopamin memiliki pengaruh kuat di lobus frontal dan terlibat dalam pengaturan perilaku, fungsi eksekutif, jugdement, gairah, dan kontrol motorik. Obat-obatan antagonis jalur dopaminergik (misalnya haloperidol, risperidone) telah mengakibatkan konsekuensi negatif untuk pemulihan cedera. Sebaliknya, obat yang meningkatkan transmisi dopaminergik (seperti: bromocriptine, methylphenidate) memberikan perbaikan fungsional pada hewan percobaan. Bukti terbatas tapi terus bertambah menunjukkan bahwa neurostimulan dopaminergik dapat memfasilitasi pemulihan dan kualitas hidup orang dengan cedera otak.

Amantadin adalah agen dopaminergik presinaps memfasilitasi pelepasan dan menghambat reuptake dopamin, sehingga meningkatkan konsentrasi dopamin di celah sinaptik. Amantadin juga memiliki efek langsung pada reseptor dopamin possinaps yang meningkatkan kepadatan dan / atau mengubah konfigurasi mereka. Selain itu, amantadin adalah nonkompetitif antagonis N-methyl-D-aspartat (NMDA) yang mungkin mampu efek saraf melalui penghambatan pada rangsangan reseptor glutamat (Zafonte et al, 2000) .

Selama beberapa dekade, amantadin telah digunakan sebagai agen antivirus dan kemudian ditemukan efektif dalam pengobatan penyakit Parkinson. Penelitian pendahuluan dan bukti mengenai penggunaan amantadine untuk pengobatan defisit neurokognitif akibat cedera kepala telah menjanjikan, dan amantadine sering digunakan off label untuk orang dengan cedera kepala ringan, sedang, dan berat. Diakui sebagai obat yang aman dan ditoleransi dengan baik, efek negatif dari amantadin termasuk gangguan pencernaan, insomnia, mimpi buruk, anoreksia, mudah marah, agitasi, dan edema perifer. Efek samping ini tergantung dosis dan reversibel. Penggunaan amantadin untuk pengobatan cedera kepala berkisar 50 mg sampai 400 mg sehari dalam dosis terbagi, dengan onset yang menguntungkan aksi sekitar 48 sampai 72 jam. Dalam beberapa studi kasus dan ulasan retrospektif, peneliti telah melaporkan bahwa amantadin meningkatkan fungsi kognitif termasuk atensi, konsentrasi, waktu proses, kecepatan psikomotor, sequencing, agitasi, impulsivitas, perseveration, vokalisasi, kelelahan, inisiasi, partisipasi dalam terapi, dan respon terhadap perintah dan stimulasi sensorik. Satu plasebo kecil yang dikendalikan crossed double-blind selama dilaporkan efek tidak bermakna secara statistik amantadin pada fungsi kognitif pada orang dengan cedera kepala. Sebaliknya, studi lain menggunakan desain dan sampel yang sama melaporkan tren yang konsisten ke arah yang lebih perbaikan fungsional yang cepat setelah pemberian amantadin yang diukur dengan Disability Rating Scale, skala koma Glasgow.

Penelitian Meytheler et al., (2002) dan Kraus et al., (2005) menunjukkan perbaikan fungsi eksekutif dihubungkan dengan peningkatan pengambilan glukosa oleh korteks prefrontal pada pasien cedera kepala. Review yang dilakukan Sawyer et al., (2008) menyimpulkan amantadin aman untuk meningkatkan arousal dan kognitif seperti terlihat pada tabel 2 dibawah ini

Tabel 2. Outcome Kognitif penggunaan amantadin pasca cedera kepala

Penelitian

N

Fase terapi

Pengukuran kognitif

Kesimpulan

Chandler et al. (1988)

2

akut

Agitation and aggression

Patient case report; reduced agitation and agression in treated patients

Nickels et al. (1994)

12

recovery

Arousal, orientation,

sequencing skills, processing response time

All measures showed improvement

Kraus & Maki (1997)

7

recovery

Memory, attention

 

Schneider et al. (1999)

10

akut

Attention, cognition, agitation

Amantadine was no more effective than placebo at improving

scores on cognitive tasks

Meythaler et al. (2002)

35

Akut-subakut

MMSE, FIM-cog, DRS

Amantadine appeared to be effective in improving cognition following

TBI, independent of timing of administration

Kraus et al. (2005)

22

chronic

Executive function,

prefrontal activity

Improvement in prefrontal function that correlated with increase in

glucose utilization

 

Selain kerusakan mekanik awal, cedera kepala menginduksi serangkaian cedera sekunder, tidak terbatas pada eksotoksisitas, gangguan metabolik, dan stres oksidatif. Strategi terapi saraf setelah cedera kepala secara tradisional berfokus pada tingkat seluler sebagai titik akhir meskipun beberapa bukti menunjukkan bahwa bahkan dengan defisit fase hibernasi sel saraf yang signifikan tetap baik di tingkat seluler dan perilaku. Dengan demikian, pengembangan terapi yang efektif dapat manfaat sel neuron dan fungsional pasca-cedera kepala penting untuk memberikan pilihan pengobatan terbaik untuk terapi cedera kepala melalui terapi target jalur sinyal dopaminergik merupakan pendekatan baru dalam cedera kepala yang memberikan manfaat bagi kedua kelangsungan hidup neuron dan hasil fungsional. Dopamin, seperti glutamat, dapat menyebabkan stres oksidatif dan disfungsi seluler yang signifikan dan juga memainkan peran penting dalam peradangan sistem saraf pusat (Bales et al, 2010).

 

Gambar 15. Respon bi-phasic Sistem Dopamin (DA) diatur secara ketat karena memiliki potensi konsekuensi negatif terhadap peningkatan atau penurunan tonus dopaminergik. Beberapa studi menilai peningkatan DA segera setelah cedera kepala dan penurunan signifikan pada tahap selanjutnya.

 

Peran yang DA pada fase akut setelah cedera adalah kompleks (gambar 13). Apakah kenaikan awal adalah neurotoksik atau upaya untuk mengembalikan sirkuit fungsional. LTD di sistem sinyal dopaminergik akan menunjukkan bahwa kenaikan awal di tingkat jaringan DA merupakan konsekuensi patologis cedera otak akut. Kenaikan dramatis dalam DA dalam SSP memiliki beberapa konsekuensi termasuk peningkatan stres oksidatif, induksi sinyal inflamasi, peningkatan kalsium intraseluler, dan sinyal perubahan yang disebabkan oleh perubahan molekul sinyal intraseluler. Secara bersama-sama induksi dopaminergik segera pasca cedera kepala akan muncul menjadi merugikan. Namun, lebih berhati-hati terhadap penyederhanaan disfungsi DA. Sama seperti glutamat, blokade sinyal kaskade dopaminergik dapat memiliki serius efek samping yang merugikan. Penggunaan fase akut antagonis reseptor D1 dan agonis reseptor D2 yang bermanfaat setelah cedera otak. Hal ini konsisten dengan peranan DA bermain pada sinapsis. Banyak reseptor D2 terletak pra-sinaptik dan menurunkan pelepasan DA sehingga mengurangi tingkat potensi stres oksidatif (Weiss et al., 1985).

Terdapat ambiguitas manfaat antagonis dopaminergik dalam kondisi iskemik dan cedera kepala. Dalam sebuah penelitian iskemik baik agonis dan antagonis reseptor dopamin D1 telah menunjukkan perlindungan (Armentero et al., 2002, Yamamoto, 1994) seperti yang telah agonis dan antagonis reseptor D2 dopamin. Masih ada perbedaan yang sama atas penggunaan antagonis DA setelah cedera kepala karena ada dengan antagonis glutaminergik. Karena DA diperlukan untuk LTP dan LTD, yang merupakan proses seluler yang diperlukan untuk belajar dan memori, sinyal antagonis substansi dopaminergik dapat memperburuk hasil. Hal ini diperkuat dalam literatur cedera kepala yang menunjukkan bahwa antipsikotik risperidone dan haloperidol, keduanya sebagai antagonis reseptor D2, memperburuk hasil kognitif pada tikus ketika diberikan sekali sehari selama 19 hari dimulai 24 jam setelah cedera kortikal (Hofman et al., 2008).

Ulasan ini berupaya untuk merangkum bukti yang mendukung hipotesis dopaminergik disfungsi kognitif persisten setelah cedera kepala dan memberikan tambahan pengetahuan penggunaan terapi target DA selama rehabilitasi pasien. Sebuah gambaran singkat dari peran DA dalam defisit kognitif relevan dengan cedera kepala, penggunaan terapi DA dalam populasi klinis untuk manfaat pemulihan kognitif, dan gambaran dari perubahan diamati pasca cedera kepala pada neurotransmisi DA sebagaimana ditemukan oleh studi klinis dan eksperimental memungkinkan mengkonstruksi dari skema awal untuk efek cedera kepala pada DA untuk membantu terapi.

Cedera kepala menyebabkan kerusakan daerah yang diketahui terlibat dalam pengolahan dopaminergik dan penelitian bahwa dalam kondisi penyakit lainnya telah menunjukkan bahwa DA penting untuk proses kognitif, adalah logis bahwa cedera kepala menyebabkan klinis mirip dengan apa yang diamati pada gangguan lain dari fungsi dopaminergik.

Sampai saat ini, studi klinis telah secara konsisten menunjukkan bahwa farmakoterapi yang meningkatkan DA pasca cedera kepala yang bermanfaat bagi fungsi memori, perhatian, dan fungsi eksekutif. Penelitian klinis terapi dopaminergik memiliki sejumlah keterbatasan. Seperti populasi kecil pasien, variasi dalam protokol pengobatan, kurangnya kontrol yang tepat termasuk tidak adanya uji klinis acak, dan definisi cedera kepala yang tidak jelas membuat sulit untuk mengidentifikasi siapa yang paling diuntungkan dari terapi peningkatan DA dan waktu yang tepat dari intervensi terapi (Bales et al., 2009).

Penelitian hewan dan studi klinis terdapat disfungsi dopaminergik setelah cedera kepala, terdapat kesulitan karena cedera yang bersifat difus dan variasi presentasi cedera kepala. Namun, penelitian pada hewan dan manusia telah mengidentifikasi serangkaian perubahan temporal spesifik di neurotransmisi dopamin setelah cedera kepala. Fase hiperaktif akut, ditandai dengan peningkatan kadar DA jaringan dan peningkatan awal dalam reseptor D1, selanjutnya diikuti oleh hipofungsi di DA sinyal yang ditandai dengan penurunan setelah peningkatan DA dan perubahan pada DAT dan ekspresi TH. Penelitian pada hewan menunjukkan manfaat D1 antagonis dan agonis D2 terdapat disfungsi dopaminergik setelah cedera kepala terkait terutama sinyal melalui populasi reseptor dopamin D2 (Bales et al., 2010).

Pemahaman perubahan temporal dalam DA mengikuti cedera kepala dan mekanisme disfungsi pada tingkat seluler dan sistem akan memungkinkan terapi dopaminergik untuk disesuaikan lebih baik untuk secara khusus menangani karakter disfungsi pada populasi cedera kepala selama pemulihan. Melakukan hal ini akan membantu menjawab pertanyaan-pertanyaan lama berdiri dalam rehabilitasi tauma kepala dalam cara terbaik untuk mengoptimalkan strategi neurofarmakologi. Pemahaman peran DA dalam pemulihan kognitif setelah cedera kepala juga menambahkan pertimbangan untuk penggunaan obat fase akut yang dapat mempengaruhi sistem DA saraf pusat (Bales et al., 2010)

 

 

 

Ringkasan

Berdasarkan tinjauan kepustakaan yang telah diuraikan diatas, dapat diringkas  beberapa masalah, yaitu:

  1. Cedera kepala menyebabkan gangguan pada daerah otak yang rentan terhadap cedera mekanik
  2. Gangguan fungsi kognitif pasca cedera kepala, dapat disebabkan gangguan pada neuron dopaminergik dari ventral tegmentum area dan substansia nigra  melalui jalur mesokortikolimbik dan nigrostriatal pada striatum, korteks prefrontal, sistem limbik dan hipotalamus
  3. Proses patologi fungsional otak terjadi secara persisten, menyebabkan terjadinya gangguan kognitif pasca cedera kepala paling sering berupa gangguan memori dan konsentrasi, berkurangnya kecepatan proses informasi dan fungsi eksekutif .
  4. Farmakoterapi yang meningkatkan DA pasca cedera kepala yang bermanfaat bagi fungsi memori, perhatian, dan fungsi eksekutif.

 

 

dr. Djoko Dwiyono, M.Sc.,SpS

Yogyakarta,   Juni 2015

                                                                



Form Komentar
Nama
Email
Web/Blog Anda
Isi Komentar
Masukkan kode berikut
  • Daviddox:

    Do you feel the pain of acid reflux? Do you feel a fire inside your chest? Are you miserable? Are you ready for the issues to stop? Continue reading to find out how. Keep reading to learn to control acid reflux for good and to end the misery for good.

    reply 19th March 2017 10:48:47 AM

  • Frank:

    Heya! I just wanted to ask if you ever have any problems with hackers? My last blog (wordpress) was hacked and I ended up losing months of hard work due to no backup. Do you have any solutions to prevent hackers?

    reply 24th March 2017 06:47:03 PM

Contact Us

Phone:
(0274) 566987, 543473


Alamat

Sapen, Jl. Rambutan GK I/609 Yogyakarta


Rekening Donasi Lakesmu

Bank Syariah Mandiri Cabang Yogyakarta

No Rekening: 7005022066

An: ANANTA QQ LAKESMU

Statistik
Pengunjung hari ini: 57
Total pengunjung: 23707
Pengunjung online: 4